臨床試驗(yàn)是證明產(chǎn)品安全性有效性的重要途徑和手段。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的普通醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過程，或?qū)w外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行系統(tǒng)性研究的過程。
很多朋友經(jīng)常來問，我這個(gè)試驗(yàn)產(chǎn)品準(zhǔn)備開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，做多少例受試者合適，能不能找一個(gè)最低的例數(shù)，這樣的話，整個(gè)研發(fā)成本會(huì)比較低。例數(shù)太多，經(jīng)費(fèi)太高，預(yù)算也不好做，老板不同意。而例數(shù)太少，審評(píng)通不過，整個(gè)試驗(yàn)在注冊(cè)時(shí)，會(huì)面臨退審或者發(fā)補(bǔ)。但是開展多少例，NMPA也沒有給一個(gè)明確的例數(shù)。
對(duì)于一些把項(xiàng)目委托出來的公司，在面臨不同CRO報(bào)價(jià)時(shí)，得到的例數(shù)也不盡相同，然后就開始茫然了。
對(duì)于一個(gè)試驗(yàn)究竟需要開展多少例？不是盲從以往項(xiàng)目的經(jīng)驗(yàn)，也不是隨隨便便就開展，還是從科學(xué)的角度，進(jìn)行設(shè)計(jì)和計(jì)算。具體還是要重視統(tǒng)計(jì)專家。
一、CFDA對(duì)于醫(yī)療器械病例數(shù)的要求（不含IVD）
1.1《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》
第二十七條未在境內(nèi)外批準(zhǔn)上市的新產(chǎn)品，安全性以及性能尚未經(jīng)醫(yī)學(xué)證實(shí)的，臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)當(dāng)先進(jìn)行小樣本可行性試驗(yàn)，待初步確認(rèn)其安全性后，再根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求確定樣本量開展后續(xù)臨床試驗(yàn)。
1.2《產(chǎn)品注冊(cè)指導(dǎo)原則》
對(duì)于有指導(dǎo)原則的產(chǎn)品，可以參考指導(dǎo)原則。雖然有指導(dǎo)原則，具體還是要根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、特性進(jìn)行評(píng)估。
例如：某指導(dǎo)原則對(duì)于樣本量要求：樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素來確定。需詳細(xì)寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及公式中的所有參數(shù)及其估計(jì)值，還應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況考慮試驗(yàn)對(duì)象的可能脫落率等因素。對(duì)于非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家事先給出具有臨床意義的非劣效界值。對(duì)于單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，亦需明確給出目標(biāo)值確定的合理依據(jù)。
所以具體多少例還是要根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)、設(shè)計(jì)類型，設(shè)計(jì)方法、主要療效終點(diǎn)多方位因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。
二、歷年注冊(cè)NMPA提出的醫(yī)療器械方案病例數(shù)的問題
2.1 未提供樣本量的具體計(jì)算過程及確定依據(jù)。
2.2未提供樣本量計(jì)算公式中各參數(shù)的確定依據(jù),如:非劣效界值。
2.3未提供臨床隨訪時(shí)間的確定依據(jù)。
2.4未明確主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、次要評(píng)價(jià)指標(biāo)及其相關(guān)依據(jù)。
2.5未明確主要終點(diǎn)指標(biāo)及時(shí)間窗的選擇依據(jù)。
可見NMPA對(duì)于病例數(shù)還是很重視的，千萬要重視。
三、如何開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并保證病例數(shù)合適
3.1《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》
臨床試驗(yàn)收集受試人群中的療效/安全性數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)分析將基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)論推斷到與受試人群具有相同特征的目標(biāo)人群。為實(shí)現(xiàn)樣本（受試人群）代替總體（目標(biāo)人群）的目的，臨床試驗(yàn)需要一定的受試者數(shù)量（樣本量）。樣本量大小與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的變異度呈正相關(guān)，與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的組間差異呈負(fù)相關(guān)。
樣本量一般以臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算。需在臨床試驗(yàn)方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計(jì)算方法。后文提供了樣本量估算公式的樣例，供參考。確定樣本量的相關(guān)要素一般包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型和比較類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的類型和定義、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床實(shí)際意義的界值、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)（如預(yù)期有效率、均值、標(biāo)準(zhǔn)差等）、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違背的比例等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性試驗(yàn)（如有）的結(jié)果來估算，需要在臨床試驗(yàn)方案中明確這些估計(jì)值的確定依據(jù)。一般情況下，Ⅰ類錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β設(shè)定為不大于0.2，預(yù)期受試者脫落和方案違背的比例不大于0.2，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。
3.2計(jì)算公式
決定樣本量的關(guān)鍵因素有：產(chǎn)品特點(diǎn)、研究類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)照組與試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期療效、非劣效界值或目標(biāo)值、顯著性水平(α)、把握度(β)、預(yù)期失訪率等。
3.2.1 平行對(duì)照設(shè)計(jì)樣本量估算
以下公式中，nT、nC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，當(dāng)α=0.05時(shí)，Z1-α/2=1.96，當(dāng)β=0.2時(shí)，Z1-β=0.842；（Z1-α/2+Z1-β）2=7.85
（一）優(yōu)效性試驗(yàn)
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為：
PT、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率；為兩組預(yù)期率差的絕對(duì)值， = ；Δ為優(yōu)效性界值，取正值。
試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí)，其樣本量估算公式為：
σ為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差；為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對(duì)值， = ；Δ為優(yōu)效性界值，取正值。
使用該公式計(jì)算樣本量為Z值計(jì)算的結(jié)果，小樣本時(shí)宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例。
（二）等效性試驗(yàn)
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為：
PT、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率；為兩組預(yù)期率差的絕對(duì)值， = ；?為等效界值（適用于劣側(cè)界值與優(yōu)側(cè)界值相等的情形），取正值。
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí)，其樣本量估算公式為：
σ為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差；為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對(duì)值， = ；?為等效界值（適用于劣側(cè)界值與優(yōu)側(cè)界值相等的情形），取正值。
使用該公式計(jì)算樣本量為Z值計(jì)算的結(jié)果，小樣本時(shí)宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例。
（三）非劣效試驗(yàn)
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為預(yù)期事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為：
PT、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率；為兩組預(yù)期率差的絕對(duì)值， = ，?為非劣效界值，取負(fù)值。
當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí)，其樣本量估算公式為：
σ為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差；為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對(duì)值， = ；?為非劣效界值，取負(fù)值。
使用該公式計(jì)算樣本量為Z值計(jì)算的結(jié)果，小樣本時(shí)宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例。
3.2.2、單組目標(biāo)值試驗(yàn)的樣本量估算
以下公式中，n為試驗(yàn)組樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，當(dāng)α=0.05時(shí)，Z1-α/2=1.96，當(dāng)β=0.2時(shí)，Z1-β=0.842。
當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率的研究周期相同，且發(fā)生率不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為：
PT為試驗(yàn)組預(yù)期事件發(fā)生率，P0為目標(biāo)值。
3.3病例數(shù)計(jì)算實(shí)例（僅供參考，具體產(chǎn)品請(qǐng)專業(yè)統(tǒng)計(jì)專家）
3.3.1質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)
假設(shè)試驗(yàn)組預(yù)期有效率為95%，目標(biāo)值設(shè)為80%，雙側(cè)顯著性水平為0.05，把握度80%，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，需要入組42例受試者?？紤]10%脫落，共需要47例受試者。
若CTCAE 3級(jí)急性毒性反應(yīng)的比例超過5%、或出現(xiàn)4級(jí)、5級(jí)急性毒性反應(yīng)，臨床試驗(yàn)失敗。
3.3.2常規(guī)牙科樹脂類充填材料
3.3.3血液透析濃縮物
非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)假設(shè)對(duì)照產(chǎn)品透析達(dá)標(biāo)率為98%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品的透析達(dá)標(biāo)率相當(dāng)，臨床認(rèn)可的非劣效界值為5%，則在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度、考慮5%脫落率的情況下，每組需要130例試驗(yàn)對(duì)象，兩組共需要260例試驗(yàn)對(duì)象。
3.3.4醫(yī)用磁共振成像系統(tǒng)
根據(jù)臨床要求，影像質(zhì)量的臨床診斷優(yōu)良率不得低于75%（目標(biāo)值）（考慮到MR的圖像受患者配合的影響較大，因此目標(biāo)值定為75%）, 假設(shè)試驗(yàn)組影像質(zhì)量的優(yōu)良率為90%，則當(dāng)顯著性水平取（雙側(cè)）0.05、檢驗(yàn)效能80%、考慮10%脫落率，按統(tǒng)計(jì)學(xué)原則計(jì)算得到，試驗(yàn)中每一部位最少需要的受試者數(shù)為60例。所對(duì)應(yīng)的樣本量計(jì)算公式為：
公式中的對(duì)應(yīng)試驗(yàn)組的預(yù)期療效水平，則對(duì)應(yīng)目標(biāo)值水平，代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布對(duì)應(yīng)的分位數(shù)，對(duì)應(yīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的一類錯(cuò)誤水平，在此取0.025，而對(duì)應(yīng)檢驗(yàn)的二類錯(cuò)誤水平，計(jì)算時(shí)取0.2。
3.3.5一次性使用膜式氧合器
非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度的情況下，預(yù)期達(dá)標(biāo)率估計(jì)值95%，非劣效界值為10%，考慮5%脫落率時(shí)，每組需要80例，兩組合計(jì)應(yīng)至少入組160例患者。
單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)時(shí)，在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度的情況下，假設(shè)目標(biāo)值應(yīng)至少為90%，預(yù)期達(dá)標(biāo)率為95%時(shí)，考慮5%脫落率，試驗(yàn)共需入組252例患者。
3.3.6 X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備
臨床試驗(yàn)采用目標(biāo)值法的單組試驗(yàn)。根據(jù)臨床要求，臨床影像質(zhì)量優(yōu)良率不得低于85%（目標(biāo)值）, 假設(shè)試驗(yàn)組臨床影像質(zhì)量優(yōu)良率為95%，則當(dāng)雙側(cè)顯著性水平取0.05、檢驗(yàn)效能為80%，試驗(yàn)最少需要的受試者數(shù)為80例，考慮5%的脫落率，每個(gè)部位需納入的試驗(yàn)例數(shù)為不低于86例，頭頸部、胸部、腹部、骨與關(guān)節(jié)四個(gè)大部位總計(jì)不低于344例；如果預(yù)期用途中具有冠脈的部位，冠脈需納入的試驗(yàn)例數(shù)也應(yīng)不低于86例；加上冠脈后，所有部位總計(jì)不低于430例。
受試者臨床試驗(yàn)的部位劃分為五個(gè)，分別為：頭頸部、胸部、腹部、骨與關(guān)節(jié)、以及冠脈。冠脈掃描全部為增強(qiáng)掃描，病例數(shù)不低于86例；除冠脈外，增強(qiáng)掃描（含普通增強(qiáng)和血管增強(qiáng)）總病例數(shù)不低于80例，每個(gè)部位的子部位不低于5例。
所對(duì)應(yīng)的樣本量計(jì)算公式為：
公式中的對(duì)應(yīng)試驗(yàn)組的預(yù)期療效水平，則對(duì)應(yīng)目標(biāo)值水平，代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布對(duì)應(yīng)的分位數(shù)，對(duì)應(yīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的一類錯(cuò)誤水平，在此取0.025，而對(duì)應(yīng)檢驗(yàn)的二類錯(cuò)誤水平，計(jì)算時(shí)取0.2。
3.3.7醫(yī)用X線診斷設(shè)備
根據(jù)臨床要求，影像質(zhì)量的臨床診斷要求符合率不得低于85%（目標(biāo)值）, 假設(shè)試驗(yàn)組影像質(zhì)量的臨床診斷要求符合率為95%，則當(dāng)雙側(cè)顯著性水平取0.05、檢驗(yàn)效能為80%時(shí)，試驗(yàn)最少需要的受試者數(shù)為80例。
3.3.8脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)
若進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照非劣效試驗(yàn)，則需明確對(duì)照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的非劣效界值；申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)各自產(chǎn)品的性能指標(biāo)選擇對(duì)照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算樣本量。例如：假設(shè)某隨機(jī)對(duì)照非劣效臨床試驗(yàn)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：其對(duì)照品的有效率為95%、臨床認(rèn)可的非劣效界值為10%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率20%時(shí)，每組需要89例。
若進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗(yàn)，則需明確試驗(yàn)產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的目標(biāo)值。申請(qǐng)人應(yīng)提供樣本量足以評(píng)價(jià)該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認(rèn)可的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值、受試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；所用到的樣本量計(jì)算公式；失訪率的合理估計(jì)；使用的統(tǒng)計(jì)軟件；引用的參考文獻(xiàn)等。例如：行業(yè)認(rèn)可的該類產(chǎn)品的目標(biāo)值為85%，當(dāng)雙側(cè)顯著性水平α取0.05，β取0.2，按照經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)公式，若申報(bào)產(chǎn)品術(shù)后六個(gè)月的預(yù)期療效假設(shè)為95%，納入臨床試驗(yàn)的受試者病例數(shù)至少為75例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為90例。
3.3.9金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)
行業(yè)認(rèn)可的該類產(chǎn)品有效率的目標(biāo)值為80%，當(dāng)雙側(cè)α取0.05，β取0.2，按照經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)公式，若申報(bào)產(chǎn)品術(shù)后6個(gè)月的預(yù)期有效率假設(shè)為95%，納入臨床試驗(yàn)的受試者病例數(shù)至少為42例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為53例；若申報(bào)產(chǎn)品術(shù)后六個(gè)月的預(yù)期有效率假設(shè)為90%，納入臨床試驗(yàn)的受試者病例數(shù)至少為108例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為135例。
3.3.10髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)
假設(shè)某隨機(jī)對(duì)照非劣效臨床試驗(yàn)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：同類產(chǎn)品的優(yōu)良率為95%、臨床認(rèn)可的非劣效界值為10%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時(shí)，每組需要84例。
該研究為隨機(jī)對(duì)照非劣效臨床試驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是術(shù)后12個(gè)月Harris評(píng)分。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)照產(chǎn)品的評(píng)分為90±10分，臨床認(rèn)可的非劣效界值為5，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時(shí)，每組需70例。
該研究為單組目標(biāo)值試驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是術(shù)后12個(gè)月Harris評(píng)分“優(yōu)良率”。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，研究產(chǎn)品的優(yōu)良率為95%，臨床認(rèn)可的目標(biāo)值為85%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時(shí)，需87例。
3.3.11人工頸椎間盤假體
假設(shè)某隨機(jī)對(duì)照非劣效臨床試驗(yàn)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：同類產(chǎn)品的治療成功率為95%、臨床認(rèn)可的非劣效界值為10%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、須每組完成有效病例74例，考慮脫落率20%時(shí)，每組需要89例。