2021年9月6日，為規(guī)范醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品技術(shù)審評，指導(dǎo)注冊申請人進(jìn)行增材制造金屬植入物產(chǎn)品注冊申報藥監(jiān)總局發(fā)布關(guān)于公開征求《增材制造金屬植入物質(zhì)量均一性注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知，面向公眾公開征求意見。

增材制造金屬植入物質(zhì)量均一性注冊審查指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

增材制造（也稱三維打印、3D打?。┦且粋€涉及多物理場相互耦合作用的制造過程，其制造產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性受較為復(fù)雜且繁多的因素所影響。增材制造金屬植入物質(zhì)量均一性是指經(jīng)增材工藝（包括熱處理、表面處理）制造的金屬植入物產(chǎn)品（以下簡稱“植入物”）打印質(zhì)量的一致性，主要體現(xiàn)于植入物在成形室的不同位置、不同成形方向、同一工藝參數(shù)下產(chǎn)品間，以及產(chǎn)品質(zhì)量與設(shè)計預(yù)期間的一致性。為指導(dǎo)注冊申請人對增材制造金屬植入物的質(zhì)量均一性更好地進(jìn)行風(fēng)險識別和控制，同時為審評機(jī)構(gòu)對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考，助力該類產(chǎn)品的創(chuàng)新發(fā)展，特制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是對增材制造金屬植入物注冊申報時產(chǎn)品質(zhì)量均一性的一般要求，不對其具有約束性，申請人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性（如實體、多孔、特定結(jié)構(gòu)等）和臨床實際使用情況確定本指導(dǎo)原則各項要求的適用性，并針對產(chǎn)品特性充分考慮最差情形而進(jìn)一步充實和細(xì)化注冊申報資料的相關(guān)內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于采用粉末床熔融工藝，包括選區(qū)激光熔融（SLM）、電子束熔化（EBM）制造的用于患者匹配醫(yī)療器械的金屬植入物。其他增材制造工藝和定制式醫(yī)療器械不屬于本指導(dǎo)原則范圍，但相關(guān)產(chǎn)品或情形可參照本指導(dǎo)原則的適用部分。

二、質(zhì)量均一性的基本要求

質(zhì)量均一是為了確保在同一增材制造工藝參數(shù)下，植入物產(chǎn)品間及產(chǎn)品與設(shè)計預(yù)期的質(zhì)量差異在可接受的偏差范圍內(nèi)。申請人需明確所評價或?qū)Ρ犬a(chǎn)品的典型性（如不同位置、不同方向、不同批次等），并確定可接受的偏差范圍。

在性能研究中，申請人需對產(chǎn)品在化學(xué)成分、幾何結(jié)構(gòu)、顯微組織、力學(xué)性能等方面的一致性進(jìn)行評價或?qū)Ρ取＞唧w包含：化學(xué)成分、尺寸、多孔結(jié)構(gòu)、內(nèi)部質(zhì)量（缺陷、金屬粉末殘留等）、顯微組織、表面質(zhì)量（表面缺陷、表面粗糙度）、動靜態(tài)力學(xué)性能（剪切性能、壓縮性能、拉伸性能、彎曲性能、扭轉(zhuǎn)性能）、耐腐蝕性和金屬離子析出等。

注：增材制造金屬植入物在進(jìn)行質(zhì)量均一性評價時，成形方向和位置的描述可參考ISO/ASTM 52921中的規(guī)定，并在各研究中詳細(xì)記錄試樣成形位置、成形方向以及取樣方向等信息。

（一）化學(xué)成分

提供植入物化學(xué)成分信息及符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)（如有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)），提供由相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)推薦方法進(jìn)行的化學(xué)成分測試結(jié)果。對于無適用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品，還需提供化學(xué)成分含量接受限制定依據(jù)并開展化學(xué)成分檢測方法學(xué)研究和驗證。產(chǎn)品間化學(xué)成分的波動需在可接受的范圍內(nèi)。

（二）尺寸

明確植入物的尺寸，用通用量具、專用檢具或測量儀器檢測，不同產(chǎn)品均需符合相應(yīng)的設(shè)計尺寸及公差要求。

（三）多孔結(jié)構(gòu)

評價植入物的多孔結(jié)構(gòu)特征，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、內(nèi)部連通性等，不同產(chǎn)品均需符合質(zhì)控要求。

（四）內(nèi)部質(zhì)量

采用合適的方法進(jìn)行內(nèi)部質(zhì)量（缺陷、金屬粉末殘留等）的檢測，并記錄樣品成形方向及擺放位置，不同產(chǎn)品的測試結(jié)果均需符合質(zhì)控要求。

（五）顯微組織

明確植入物顯微組織特征（適用于含有全致密實體結(jié)構(gòu)的植入物）。需明確樣品在熱處理等工藝過程與植入物產(chǎn)品實現(xiàn)過程的一致性。取樣時，需從相應(yīng)產(chǎn)品或隨爐樣上取樣，記錄試樣成形位置、成形方向，以及取樣方向，取樣觀察面需至少包含沿成形方向面和垂直成形方向面，不同觀察面的差異需在可接受范圍內(nèi)。

（六）表面質(zhì)量

需對植入物表面為非機(jī)加工還是機(jī)加工表面（不包括內(nèi)表面）進(jìn)行識別和明確，對有質(zhì)量不均一風(fēng)險的表面予以臨床可接受性評價，確保差異在可接受范圍。

（七）表面粗糙度

需對植入物的表面粗糙度進(jìn)行檢測（適用于含有全致密實體表面的植入物），不同產(chǎn)品的測試結(jié)果均需符合設(shè)計要求和臨床需求。

（八）力學(xué)性能

需對植入物的力學(xué)性能進(jìn)行評價，包括動靜態(tài)力學(xué)性能（剪切性能、壓縮性能、拉伸性能、彎曲性能等性能、扭轉(zhuǎn)性能），申請人可根據(jù)植入物特性選擇測試項目開展檢測和研究，測試項目需覆蓋臨床需求。測試結(jié)果需符合所制定的數(shù)值波動范圍，同時需明確該范圍的臨床可接受性。取樣時需注意選取不同方向及位置的測試樣品進(jìn)行測試對比，闡述不同方向及位置力學(xué)性能的差異。

上述性能指標(biāo)測試時可在植入物上直接取樣，也可采用同爐批次樣塊、可代表植入物的打印試樣等替代植入物開展檢測，闡述選擇樣塊/試樣與植入物的一致性，檢測樣塊需可代表植入物化學(xué)成分、多孔結(jié)構(gòu)等方面特征。對需經(jīng)表面處理、熱處理等工藝的植入物，需選擇與其工藝一致的樣塊進(jìn)行檢測。

（九）耐腐蝕性和金屬離子析出

植入物的表面形貌、物相組成與成形方向相關(guān)，從而導(dǎo)致耐腐蝕性存在差異，因此需對植入物的耐腐蝕性和金屬離子析出的可能性及行為進(jìn)行研究，不同情形均需滿足臨床可接受性。

三、質(zhì)量均一性的工藝要求

在性能研究中，申請人需對增材制造所使用的軟件、設(shè)備、粉末原材料、增材制造工藝及后處理工藝、人員等方面可能造成質(zhì)量不均一的典型要素進(jìn)行闡述，說明影響因素、可能的風(fēng)險、質(zhì)控指標(biāo)等。申請人需明確經(jīng)驗證的數(shù)值可波動范圍及臨床可接受性。此部分研究需結(jié)合本指導(dǎo)原則第二部分的要求開展。

（一）  植入物質(zhì)量均一性工藝要求相關(guān)要素

1.軟件

增材制造所使用的模型文件需符合GB/T 35352的要求，需對三維設(shè)計軟件輸出的模型文件進(jìn)行驗證，包括不同軟件輸出模型的一致性以及輸出模型文件與增材制造設(shè)備之間的兼容性，確保輸出模型數(shù)據(jù)的正確性、完整性和可重復(fù)性，需明確所使用軟件名稱和版本號。當(dāng)軟件需要更新及升級時，也必須進(jìn)行再次確認(rèn)。

2.設(shè)備

需明確增材制造過程及熱處理、表面處理所使用的設(shè)備，并建立完善的設(shè)備安裝確認(rèn)、操作確認(rèn)、性能確認(rèn)等制度，確保符合要求的設(shè)備在合格的環(huán)境中被正確地使用。定期對設(shè)備的控制程序進(jìn)行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免由控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設(shè)備的控制程序更新或升級，需及時確認(rèn)。需闡述不同設(shè)備使用同一工藝參數(shù)進(jìn)行制造產(chǎn)品質(zhì)量之間的差異性，并明確差異的控制方法和臨床可接受性。

3.粉末原材料

粉末作為產(chǎn)品成形的原材料，其特性直接影響產(chǎn)品的各項性能。需提供詳細(xì)的材質(zhì)單，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實密度、流動性等，并需明確其所符合的標(biāo)準(zhǔn)。若原材料外購，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷關(guān)系證明文件（供銷協(xié)議）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及驗證報告。申請人需對粉末可回收次數(shù)、新舊粉末混合比例（如適用）等進(jìn)行規(guī)定，并提供同批次粉末連續(xù)使用以及不同批次粉末對打印過程和產(chǎn)品質(zhì)量均一性影響的驗證資料。

（二）  植入物質(zhì)量均一性相關(guān)工藝參數(shù)要求

1.增材制造工藝參數(shù)

根據(jù)選用的增材制造工藝并結(jié)合植入物性能要求，明確增材制造工藝參數(shù)，并對工藝參數(shù)進(jìn)行驗證，證明使用該參數(shù)制造的產(chǎn)品性能能夠滿足預(yù)期性能要求，并驗證增制造工藝的穩(wěn)定性。如果工藝參數(shù)發(fā)生變化，需論證相關(guān)性能不低于原有要求。

研究下列參數(shù)對植入物質(zhì)量均一性的影響，包括植入物在打印空間中的能量源功率密度、放置位置、成形方向、打印層厚、放置間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等，并考慮多批次連續(xù)/不連續(xù)加工對工藝穩(wěn)定性的影響。

2.后處理工藝參數(shù)

因增材制造的成形原理與傳統(tǒng)的機(jī)加工成形原理不同，導(dǎo)致其生產(chǎn)的產(chǎn)品性能受到一定影響，例如：極高的冷卻速度使Ti-6Al-4V中生成了小晶團(tuán)尺寸的針狀α'結(jié)構(gòu)，這延遲了塑性變形的開始，從而造成了Ti-6Al-4V的高強(qiáng)度和較低的延展性，需通過熱處理工藝來優(yōu)化金相結(jié)構(gòu)，使其具備更好的力學(xué)性能。熱處理工藝作為特殊工藝，申請人需結(jié)合自身產(chǎn)品的性能要求，選擇合適方法并進(jìn)行驗證。后處理還可能包括機(jī)加工、熱等靜壓、支撐物或殘留粉末的去除、清洗及表面處理等。需評估后處理工藝對植入物質(zhì)量均一性的影響，并制定相應(yīng)的質(zhì)量控制方法和流程。

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五、起草單位

   國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心